Un obstáculo para el éxito con el tratamiento de quimioterapia es la resistencia a los medicamentos. Los pacientes que reciben quimioterapia pueden desarrollar resistencia a medicamentos previamente efectivos hasta el punto de que los medicamentos ya no sean efectivos. La resistencia, también llamada taquifilaxia, ocurre cuando una célula cancerosa desarrolla la capacidad de impedir que el medicamento de quimioterapia ingrese en ella, o al menos reduce la cantidad que puede ingresar a un nivel que no causa daño. La tolerancia y la desensibilización son términos que también se usan para describir la creciente resistencia a las drogas. (La taquifilaxis es una resistencia adquirida con mayor precisión, mientras que la desensibilización implica un proceso más lento.) Se dice que el cáncer es refractario cuando no hay respuesta a un medicamento que normalmente funciona para ese cáncer.

Las células cancerosas logran este fenómeno al emitir una sustancia llamada p-glicoproteína, que puede eliminar el fármaco de quimioterapia de la célula cancerosa. Este proceso se auto ajusta con el tiempo, y las células cancerosas emiten más p-glicoproteína en cada exposición a la quimioterapia hasta que se establece resistencia. El punto en el tratamiento en el que se produce la resistencia depende en gran medida del tipo de cáncer que se trata, y puede ser en cualquier momento desde el principio del tratamiento o durante el transcurso del tratamiento programado.

A veces se hace una diferencia entre la resistencia primaria, que es cuando las células cancerosas tienen resistencia a la medicina antes de que la encuentren, y adquiere resistencia, que es cuando el tumor desarrolla una resistencia frente a la droga de quimioterapia. Para que la resistencia adquirida se desarrolle, el tumor esencialmente evoluciona.

Los medicamentos de quimioterapia que con mayor frecuencia están asociados con la resistencia incluyen paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, vincristina, vinblastina, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, etopósido, tenipósido, topotecán, dactinomicina y mitomicina C. Estos medicamentos se usan para tratar una amplia variedad de cánceres. tumores sólidos a linfoma. Estas drogas también provienen de varias familias diferentes de medicamentos de quimioterapia, por lo que el fenómeno de la resistencia a los medicamentos no se limita a una familia de medicamentos contra el cáncer o un tipo de cáncer.