En una línea celular humana sana, las mutaciones de ADN son raras y ocurren a razón de dos errores por cada 100,000,000 divisiones celulares. La extraordinaria precisión de la replicación explica por qué el cambio evolutivo se produce lentamente en circunstancias normales. Las células cancerosas se comportan de manera diferente. Son genéticamente inestables y están sujetos a mutaciones frecuentes. Se cree que la tasa de errores de ADN en las líneas celulares de cáncer es de 50 a 750 veces mayor que la norma.

El cáncer es una enfermedad de crecimiento celular anormal e incontrolado. Las células se replican al crecer y dividirse. Las mutaciones pueden ocurrir durante la replicación del ADN y la división celular. A medida que el cáncer progresa, la composición del tumor se convierte en una mezcla más heterogénea a medida que ocurren las mutaciones. Las células en un tumor maduro son menos similares entre sí que las células en un tumor nuevo. La diversidad dificulta el tratamiento si se han desarrollado líneas resistentes en el mosaico cambiante de células del tumor.

La resistencia se forma en las células tumorales a través del mismo proceso microevolutivo que hace que las bacterias se vuelvan resistentes a los antibióticos. La penicilina fue una vez un antibiótico poderoso utilizado para tratar las infecciones por estafilococos. Hoy rara vez se prescribe para afecciones de la piel. Las mutaciones bacterianas y el uso excesivo de penicilina han creado el MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina).

Así como las mutaciones bacterianas crean infecciones que son resistentes a los antibióticos, las mutaciones en las líneas celulares cancerosas crean tumores que son resistentes a tratamientos previamente efectivos. Se cree que las recaídas en pacientes con cáncer son el resultado de una pequeña cantidad de células cancerosas que evaden la muerte al mutar a una forma resistente. Inicialmente, el paciente puede mostrar una gran mejoría del tratamiento hasta que la nueva cepa de las células cancerosas se recupere.

La teoría de la mutación somática sostiene que cuanto más grande es el tumor, más probable es que cualquier
célula en él sea resistente a un medicamento dado. Si bien esta idea, que parece válida, ayuda a guiar el pensamiento de los investigadores y médicos, no ayuda a identificar combinaciones que puedan causar remisión.

La quimioterapia combinada es el intento de la medicina de combatir la mutación celular y el desarrollo de resistencia. La combinación de dos o tres agentes quimioterapéuticos aumenta la probabilidad de matar el cáncer. Las células cancerosas son atacadas por múltiples medicamentos que interrumpen las diferentes etapas del ciclo de
reproducción celular.

Todas las células pasan por cinco fases durante el ciclo de reproducción. Muchos medicamentos de quimioterapia funcionan solo en una fase del ciclo, mientras que otros medicamentos no son específicos a las fases. Es lógico atacar múltiples fases del ciclo de replicación celular para evitar la mutación y la resistencia.

Los oncólogos elaboran estrategias al desarrollar combinaciones. La combinación puede describirse como un cóctel o un régimen. Cada agente en la combinación debe ser efectivo contra el cáncer. Los diferentes agentes deben atacar la malignidad a través de un mecanismo de acción diferente. Por ejemplo, un medicamento puede interrumpir la replicación del ADN, mientras que un segundo medicamento interfiere con la síntesis de proteínas. Atacar las células malignas a través de diferentes mecanismos disminuye la posibilidad de que evolucione una línea celular mutada.

La selección de medicamentos combinados también debe considerar las toxicidades. Las buenas combinaciones evitan un efecto de doble filo a cualquier sistema de órganos. La toxicidad de los medicamentos puede tener un efecto aditivo, por lo que los oncólogos quieren evitar envenenar demasiado cualquier parte del cuerpo. Se debe considerar el efecto de cada medicamento sobre la médula ósea, el hígado y la función renal.