Los agentes de quimioterapia dirigidos afectan los factores bioquímicos o las vías celulares que son exclusivas de las células malignas o características de los tumores. Estos medicamentos interrumpen la capacidad del cáncer para crecer en el cuerpo, e idealmente son aquellos que no dañan simultáneamente el tejido sano como los agentes de quimioterapia convencionales.

El Problema

Los medicamentos de quimioterapia convencionales son “citotóxicos”. Cito significa célula. Estos químicos matan las células, tanto cancerosas como saludables. La mayoría de las células atacan durante la reproducción, al inhibir la división celular. Debido a que las células cancerosas tienden a multiplicarse más rápido que las células sanas, los agentes de quimioterapia matan las élulas malignas a un ritmo mayor que las células sanas. Este diferencial en las tasas de mortalidad es lo que hace que la quimioterapia sea efectiva contra el cáncer. Sin embargo, existen desventajas importantes para este tipo de enfoque. Primero, se matan muchas células sanas. Los tejidos que tienen una división celular rápida tienden a empeorar. Esta es la razón por la que ve los efectos secundarios de la quimioterapia en áreas del cuerpo donde ocurre la división celular rápida. El interior del sistema digestivo es el lugar, razón por la cual los pacientes de quimioterapia a menudo sienten náuseas. El interior de las fosas nasales y los folículos en el cuero cabelludo se ven afectados, por lo que los efectos secundarios comunes incluyen la pérdida del gusto y la calvicie. Y las células de la médula ósea que producen glóbulos rojos se ven afectadas, por lo que la anemia es tan común. Los efectos secundarios no molestan solamente al paciente. Presentan desafíos reales para los médicos que intentan controlar el cáncer. La dosis límite, la cantidad más alta del medicamento de quimioterapia que se puede administrar, a menudo se establece por la toxicidad del medicamento para el cuerpo. La “proporción terapéutica” de los medicamentos convencionales contra el cáncer es estrecha. De hecho, al diseñar regímenes combinados de más de un medicamento de quimioterapia, un factor importante es la selección de medicamentos con diferentes toxicidades limitantes de los órganos.

La Respuesta de la Terapia Dirigida

Los científicos soñaron durante mucho tiempo con una “bala mágica” que atacaría el cáncer y dejaría al resto del cuerpo ileso. En la década de 1990, la comunidad investigadora se entusiasmó con la investigación de los inhibidores de la angiogénesis. Estos productos químicos, algunos de los cuales se generan naturalmente en el cuerpo y otros compuestos sintéticos nuevos, desaceleraron el crecimiento de los vasos sanguíneos. La idea era que al detener el crecimiento de los capilares (pequeños vasos sanguíneos), estos nuevos medicamentos detendrían el crecimiento de los tumores. Sin un suministro de sangre, el tumor no podría crecer lo suficiente como para causar problemas. Si bien la emoción inicial en torno a los inhibidores de la angiogénesis se desvaneció en cierta medida, muchos medicamentos contra el cáncer diseñados para funcionar de esta manera se usan actualmente. Bevacizumab y Lenalidomide se encuentran entre los medicamentos contra el cáncer más vendidos (por ingresos totales) en la actualidad y Ramucirumab, Cabozantinib, Sorafenib y Sunitinib se encuentran entre las herramientas de los oncólogos. Otra área importante de investigación son los medicamentos llamados inhibidores de la tirosina quinasa o simplemente inhibidores de la quinasa. Disminuyen o detienen la proliferación de células malignas e interrumpen la integridad de los tumores. Los cánceres en crecimiento tienen una actividad de tirosina quinasa disfuncional. Las células malignas no pueden agruparse como un tumor, y la capacidad del cáncer para dañar el cuerpo disminuye. Se han aprobado más de 30 inhibidores de quinasas para el tratamiento del cáncer, y otros están en desarrollo. Los subtipos de inhibidores de quinasa incluyen inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa, inhibidores de BRAF, tirosina quinasa de Bruton, quinasas dependientes de ciclina e inhibidores de MEK. La mayoría de los inhibidores de quinasas funcionan con tirosina quinasas, pero algunos funcionan con serina / treonina quinasas. Otros fármacos inhibidores bioquímicos se dirigen a las desacetilasas de histonas y los proteasomas. La nueva clase de medicamentos agnósticos tumorales también están siendo consideradas en las terapias dirigidas.

Nuevas formas de Terapia Dirigida y Desafíos

Los medicamentos que inducen la apoptosis (hacen que las células se maten a sí mismas) también se están desarrollando como una forma de terapia dirigida, y algunos investigadores están buscando formas de usar anticuerpos monoclonales como mecanismos de distribución de cargas tóxicas. La especificidad del anticuerpo permite que la toxina se coloque exactamente donde debería para matar las células malignas, sin dañar las células sanas. Los medicamentos de terapia dirigida tienen el inconveniente de que el cáncer con frecuencia desarrolla resistencia. La mutación puede desarrollar una segunda mutación que de alguna manera evita la vía metabólica objetivo. Una mutación en una proteína también puede ser la culpable. Los oncólogos a menudo combinan terapias dirigidas con medicamentos de quimioterapia convencionales por este motivo. Los médicos pueden recetar medicamentos de terapia dirigida “fuera de etiqueta”. Esto no es ilegal, poco ético o poco común. De hecho, es bastante común y no tan aterrador como podría parecer al principio. Otro enfoque interesante y prometedor es la quimioterapia independiente del tumor. La palabra independiente se refiere al lugar del tumor en el cuerpo. También se llama quimioterapia agnóstica de tejidos. El tratamiento del cáncer se ha centrado tradicionalmente en el tipo de cáncer, tal como se define en parte por el lugar donde comenzó el tumor. Sin embargo, la quimioterapia independiente del tumor no es independiente de la bioquímica del tumor. De hecho, los genes del tumor u otras características químicas son los que impulsan la decisión del tratamiento. Pero los tumores se clasifican por estas características moleculares. Un tumor de sarcoma particular podría tener la misma mutación genética que un tumor de cáncer de riñón. Estos tumores pueden ser susceptibles de un tratamiento que se clasifique como independiente del tumor. Las primeras terapias agnósticas tumorales, Larotrectinib y Pembrolizumab, fueron aprobadas por la FDA en 2017 y 2018, y los investigadores están estudiando otras.

En la Clínica

Se están probando un gran número de casos de cáncer para la posible aplicación de terapia dirigida. Las pautas de tratamiento publicadas por la Red Nacional Integral del Cáncer para el cáncer de pulmón no microcítico requieren que el médico identifique la firma genética del cáncer antes de proceder con un plan de tratamiento. Los genes HER2 mutados están implicados (o al menos parte de ellos) en algunos casos de cáncer de mama y se usan regímenes de quimioterapia específicos para esos casos de cáncer de mama y menos para otros casos de cáncer de mama. Sin embargo, algunos casos de cáncer de pulmón también tienen mutaciones HER2 y existe una idea en la comunidad oncológica de que se pueden usar regímenes similares en esos casos.

En los Laboratorios

De los 50 nuevos medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en el período de cinco años 2015-2019, 46 fueron terapias dirigidas. Los otros cuatro fueron un agente alquilante, un antimetabolito, un supresor hormonal y una enzima. Los inhibidores de la vía metabólica y los anticuerpos monoclonales (inmunoterapia) son los temas más frecuentes en los nuevos medicamentos contra el cáncer. Según se informa, más de 200 agentes de terapia dirigida están bastante avanzados en los laboratorios de desarrollo.

Diagnósticos Complementarios

Para algunos medicamentos (y algunas terapias dirigidas al cáncer se encuentran entre ellos), la FDA exige que se utilicen diagnósticos complementarios junto con la terapia. El diagnóstico está incluido en la etiqueta.

¿Por qué no existen terapias más específicas?

Los desafíos para desarrollar nuevas terapias dirigidas incluyen la identificación de objetivos de la vía molecular. Los científicos buscan diferencias entre las células malignas y las normales. Las diferencias suelen ser mutaciones de ADN y niveles de proteínas, pero no todas las diferencias proporcionan objetivos útiles. Una célula cancerosa típica tiene múltiples mutaciones genéticas, pero solo unas pocas mutaciones conductoras causan el cáncer, y es difícil identificar cuáles son los impulsores. E incluso si puede encontrar un buen objetivo, no siempre es sencillo encontrar un medicamento que afecte al objetivo. A veces, los medicamentos son efectivos contra objetivos en cristalería de laboratorio. Cuando las drogas se prueban en animales o humanos, resulta que el objetivo resulta ser menos importante de lo que se pensaba originalmente. Esta es una razón común por la que muchos medicamentos de terapia dirigida desaparecen en los ensayos clínicos. ¿Quién Debería Recibir Quimioterapia?